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Au cours des dernières années, nous avons concentré nos efforts vers les lésions secondaires dans laquelle la neuro-inflammation joue un rôle majeur. Ces lésions présentent un décours temporel retardé par rapport à l’accident initial et constituent ainsi une cible potentielle pour des traitements qui pourraient ainsi être instaurés plus tardivement. Nous avons centré nos recherches sur une enzyme, la poly(ADP-ribose) polymérase ou PARP, qui se révèle capable de contrôler différentes voies de l’inflammation.

Par ailleurs, si les efforts se sont longtemps centrés sur la protection du neurone, et il apparait aujourd’hui qu’il est indispensable de prendre en compte un autre acteur important, le vaisseau. De plus, la majorité des travaux s’étant principalement intéressés à la substance grise, l’on peut s’interroger si l’une des causes d’échec des molécules en clinique n’est pas liée à l’absence de données sur la substance blanche, sachant que la neuro-inflammation contribue à sa lésion. Dans ce contexte, notre thématique de recherche est centrée sur « PARP, lésions vasculaires, lésions de la substance blanche».  

 

La PARP est une enzyme nucléaire ubiquitaire impliquée dans la réparation de l’ADN.

Au cours d’un stress oxydant, les radicaux libres et le monoxyde d’azote se combinent pour former des espèces réactives hautement toxiques, les peroxynitrites. Ce stress nitrant induit entre autres des lésions de l’ADN et une activation de la PARP. Cette enzyme reconnaît les cassures de l’ADN et facilite l’accès des enzymes de réparation.

A la suite d’une ischémie cérébrale ou un trauma crânien, une hyperactivation de la PARP est observée qui, paradoxalement, conduit à une mort cellulaire appelée aujourd’hui parthanathos (PARP-dépendante). De nombreux travaux, auxquels notre laboratoire a largement contribué, ont montré que l’inhibition de cette enzyme diminue les lésions cérébrales et le déficit neurocomportemental induit par une ischémie cérébrale ou un trauma crânien, cette neuroprotection étant associée à une diminution de marqueurs de l’inflammation. Il est à noter que l’hyperactivation de la PARP a également été retrouvée chez des patients victimes d’un AVC ou d’un trauma, ce qui renforce l’intérêt de cette cible thérapeutique.