Equipe 1

Faculté de Médecine
Paris Descartes (site Necker)

Unité de Pathogénie des Infections Systémiques
UMR 570
Directeur: Prof Xavier Nassif
156, rue de Vaugirard
75730 Paris Cedex 15
FRANCE

Extra-cellulaire des bactéries pathogènes sont la cause principale des infections dans les pays développés et sont souvent responsables d'infections nosocomiales. Paradoxalement, ces bactéries commensales sont pour la plupart, et de devenir envahissantes que dans certaines circonstances. Parmi la grande variété de bactéries commensales qui colonisent un être humain, seulement quelques souches sont capables de diffuser. Par ailleurs certaines de ces bactéries septicémiques fois peut traverser la barrière hémato-encéphalique et sera responsable de la méningite.

Notre objectif est, à l'aide de Neisseria meningitidis comme un modèle, d'identifier les mécanismes par lesquels (i) une bactérie peut cesser d'être un commensal et diffuser de sa niche normale, et (ii) une fois qu'il est septicémique comment il peut traverser la barrière hémato-encéphalique . N.meningitis est responsable de la septicémie et la méningite après la traversée de la barrière hémato-encéphalique. La méningite à méningocoques demeurent une menace pour la santé dans les pays développés et de développer, et il ya un besoin urgent pour le développement d'une stratégie de nouveaux vaccins. Paradoxalement, il est un commensal de la gorge humaine et colonise un pourcentage significatif d'une population comme porteur sain. La raison pour laquelle dans certaines circonstances peut envahir N. meningitidis dans le sang et devenir pathogènes restent inconnus. Facteurs de l'hôte sont évidemment importants, mais récemment certains complexes clonaux ont été montré pour être plus susceptibles que les autres pour être envahissantes.

Nous concentrons nos travaux dans deux directions:

 

 

1. Identification des attributs bactérienne liée à caractère envahissant.

 

Par la génomique comparative, nous avons identifié en utilisant une grande collection de souches isolées de transporteurs et les patients durant la même période et dans la même zone que les souches isolées de maladies étaient plus susceptibles de contenir un prophage, désigné Méningococcie associés (MDA) de phages. Nous avons ensuite montré que ce phage appartient à la famille des phages filamenteux, comme M13 et le phage CTX de Vibrio cholereae. D'autres travaux sont en cours afin de caractériser les mécanismes moléculaires par lesquels ce phage augmente envahissant.

2. Identification de l'interaction de N. meningitidis avec les cellules de l'hôte par rapport à la traversée de l'hémato-encéphalique barrière

 

Notre contribution a été de démontrer que N. meningitidis franchir cette barrière en interagissant directement avec les cellules endothéliales de la BHE. Récemment, nous avons combiné plusieurs approches: (i) dans la modélisation in vitro de l'interaction de la bactérie avec des cellules endothéliales dans le contexte de l'écoulement liquide avec une chambre à flux laminaire, et (ii) en direct, l'imagerie in vivo de la microcirculation cérébrale. Les résultats actuels sur le Neisseria meningitidis indiquent que les propriétés mécaniques de l'adhésion de Neisseria et de sang microcirculation cibles à méningocoques transitoirement underperfused capillaires cérébraux et ainsi déterminer le développement des maladies. Cette approche intégrée sera davantage exploité pour N. meningitidis et sera étendu à d'autres agents pathogènes qui interagissent avec le BBB.

Nous avons montré, en collaboration avec le laboratoire de Sandrine Bourdoulous et Stefano Marullo (Institut Cochin, Paris, France) que lors de l'adhérence aux cellules hôtes, N. meningitidis provoque un remodelage local de la surface des cellules eucaryotes résultant en un maillage de projections cellulaires qui peut être trouvée, in vitro et in vivo, à l'intérieur et autour de microcolonies adhérant à la surface cellulaire (figure). Cette signalisation conduit à la délocalisation des protéines jonctionnelles au site d'interaction de la cellule bactérienne et l'ouverture subséquente de la voie paracellulaire. En outre, nous avons montré que le pili de type IV d'interagir directement avec la partie N-terminale du récepteur adrénergique bêta 2 d'Sigal pour les cellules. Nous poursuivons ce travail avec l'objectif d'identifier les interactions moléculaires entre les pili et le récepteur adrénergique bêta 2.

En outre, au cours de ce travail, il est devenu clair que N. meningitidis doit itneract avec deux récepteurs une responsaible de la signalisation (Le récepteur adrénergique bêta 2) et un responsable de l'adhérence des bactéries. Des travaux sont actuellement en cours pour identifier le récepteur d'adhésion une dits ligand bactérien.

Xavier Nassif (Professeur, Université Paris Descartes)
Emmanuelle Bille (PHU, Université Paris Descartes)
Terry Brissac (Post-Doc, FRM)
Mathieu Coureuil (CR2, INSERM)
Daniel Euphrasie (TR, Université Paris Descartes)
Eric Frapy (IE, Université Paris Descartes)
Hélène Guet-Revillet (PAT, l'AP-HP)
Anne Jamet (Ph.D., Université Paris Descartes)
Olivier Join-Lambert (MCU-PH, Université Paris Descartes)
Hervé Lécuyer (AHU, Université Paris Descartes)
Julie Meyer (AI, Université Paris Descartes)
Stéphanie Suarez (TLM, l'AP-HP)